helpdesk

vrijdag, maart 25, 2005

Beta-lactam antibiotica

Vraag:
Wat is de rol van PBP's en antibiotica bij de ziekenhuisinfecties met MRSA (methicilline resistente Staphylococcus aureus)?

Reactie (niveau = wetenschappelijk):
Ten eerste wil ik je wijzen op het volgende boek, dat wij bij onze studie gebruikten voor microbiologie: Brock, Biologie of Microorganisms, Eighth Edition 1997, hoofdstuk 11: Microbial Growth Regulation.
Met name 11. 8, 11.9 en 11.13 zijn interessant, deze gaan over antibiotica, Beta-Lactam antibiotica en resistentie. En ook 21.3 en verder ivm diagnostiek van resistentie.

Wat opvallende punten uit deze tekst:

  • Antibiotica verstoren metabolische processen in organismen. Beta-Lactam antibiotica blokkeren enzymen die de opbouw van celwanden bij bacteriën reguleren. Ze werken daarom enkel op groeiende bacteriën. Het blokkeren van de enzymen komt doordat de Lactamring het enzymatisch actieve deel van het enzym bezet en niet meer loslaat.
    PBP's binden dermate sterk aan beta-lactamring dat ze nooit meer ingezet kunnen worden als transpeptidase. De celwand groeit door, maar zonder de versteviging. Daarnaast wordt door dit gebonden complex van antibiotica en PBP de afscheiding van autolysines gestimuleerd (als gevolg van verstoord evenwicht in synthese en hydrolase), waardoor de reeds bestaande celwand wordt afgebroken.
  • Methicilline is een beta-lactam antibioticum, een afgeleide van penicilline dat beta-lactamase resistent is gemaakt. Dit komt omdat de vorm en samenstelling net anders is dan bij penicilline, zodat het enzym beta-lactamase niet meer kan hechten, maar de structuur nog wel de juiste vorm heeft om aan PBP's te binden. Hierdoor zou het een goed antibioticum moeten zijn tegen de bacteriën die zich verdedigen met beta-lactamase.
  • Resistentie kan via overerving of zelfverwerving ontstaan. Resistentiegenen zijn meestal afkomstig van organismen die zelf antibiotica produceren als afweermechanisme. Zij hebben de resistentie nodig opdat ze niet zichzelf vernietigen. Onder de juiste omstandigheden kan dit genetisch materiaal uitgewisseld worden met andere organismen die dan ook resistent worden. Vormen van resistentie die allen te vinden zijn in Staphylococcus aureus (zie tabel 11.7 in het boek):
    1. Geen bindingspunt voor antibioticum op de cel (bijv. mycoplasmas die geen typische bacterie celwand hebben).
    2. Mogelijkheid om antibioticum te vervormen tot onschadelijk eitwit (bijv. beta-lactamasen produceren).
    3. Mogelijkheid om het doel van het antibioticum aan te passen, waardoor wederom geen binding mogelijk is.
    4. Door genetische verandering ontstane wijziging in metabolisme, waardoor proces waarop antibioticum ingreep niet meer bestaat.
    5. Actief naar buiten pompen van binnengedrongen antibioticum.
    6. Geen permeabiliteit voor het antibioticum (bijv. door minder porines).
  • Resistentiegenen kunnen voorkomen in de chromosomen en op plasmiden. Chromosomaal DNA is enkel via vermeerdering door te geven, plasmiden kunnen tussen bestaande cellen worden uitgewisseld. Chromosomale resistente bacteriën kunnen hun resistentie dus niet doorgeven aan reeds bestaande cellen, maar plasmide resistente bacteriën kunnen niet resistente cellen alsnog resistent maken. Deze laatste resistentie is dus veel gevaarlijker. Optie 2 van hierboven komt op zowel chromosomen als plasmiden voor, waardoor de resistentie op beide wijzen doorgegeven kan worden en intact kan blijven.
  • Dus: methicilline gaat voorbij aan de resistentie van optie 2, want het is ongevoelig voor deze vervormende enzymen, maar loopt bij MRSA tegen een ander probleem aan. Naast PBP-1a, 1b, 2 en 3 wordt er bij MRSA ook een PBP-2a geproduceerd. Dit komt door het mecA-gen, dat waarschijnlijk via andere bacteriesoorten bij toeval in Staphylococcus is gekomen. Deze variant van PBP-2 toont een zeer lage affiniteit voor methicilline waardoor de celwandopbouw niet verstoord kan worden en de cel blijft groeien (zie http://www.infectieziekten.info/standaard.php3?pagid=683. Deze site bevat tevens een literatuurlijst die mogelijk interessant is).
    Ik kan helaas niet achterhalen waar methicilline precies actief is, en of dat enkel op PBP2 zou zijn. Gezien de resistentie lijkt het daar wel op, want mecA maakt enkel alternatieven voor PBP2, en dus blijft de cel gevoelig op PBP1 en PBP3. Maar ik weet dus niet of het functioneren van PBP2a invloed heeft op de eventuele verstoring van de overige PBP's door antibiotica.

Wel heb ik wat extra informatie op internet opgezocht over de volgende zaken:

mecA-gen:
http://www.library.uu.nl/digiarchief/ dip/diss/2002-0917-090124/full.pdf (proefschrift met informatie over het mecA-gen en verwante genen die multiresistentie veroorzaken.

PBP's (Penecilline bindende proteïnen):
http://www.pharmazeutische-zeitung.de/pza/1999-42/titel.htm (duitstalige site)
PBP 1 = enzymregulatie (evenwicht tussen synthese en hydrolase) -> zonder PBP 1a en 1b geen controle meer over evenwicht = hydrolase neemt overhand
PBP 2 = celstrekking -> zonder PBP 2 geen celstrekking maar groei in alle richtingen
PBP 3 = celscheidingswand aanbouw (celdeling) -> zonder PBP 3 geen celdeling dus eindeloze strekking = instabiel

Antibiotica:
http://dwp.fcroc.nl/microbiologie/de_werking_van_antibiotica.htm

Resistentie:
http://www.vpro.nl/wetenschap/webdocs/print.shtml?3626936+3823365+17020208
http://www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/bul93/golden.html (over hoe MRSA minder resistent kan worden doordat selectiedruk minder wordt als bepaalde soorten antibiotica niet meer gebruikt worden.)

MRSA Screening:
http://www.nvmm.nl/open/tijdschrift_ntmm/ntmm_mei04.pdf
http://www.rivm.nl/infectieziektenbulletin/bul1303/bericht_mrsa.html

Geen opmerkingen: